Цикл тематического усовершенствования по ботулинотерапии

С 15 декабря 2009 г. в Москве  на кафедре нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова проводился первый цикл тематического усовершенствования «Ботулинотерапия в клинической практике (72 уч.часа) при поддержке МООСБТ. Обучающий курс был предназначен для врачей- неврологов, владеющих этим методом лечения и использующих его в терапии пациентов с дистонией, спастичностью и другими заболеваниями, где имеется локальный мышечный спазм. Целью цикла усовершенствования была задача систематизировать весь 15-летний накопленный опыт ботулинотерапии в России и разработать единую стратегию и тактику ведения больных с данной патологией. Куратор цикла – профессор кафедры, президент МООСБТ О.Р.Орлова.

В рамках программы обучающего курса были рассмотрены разносторонние вопросы расширенного применения ботулинического нейротоксина в клинической практике не только врача- невролога, но и других специальностей (стоматолога, уролога, отоларинголога, офтальмолога). Занятия включали в себя теоретическую лекционную часть, а также мастер- классы, где пациентам с различными проявлениями дистонии и других социально значимых заболеваний проводились инъекции по отработанным схемам. Присутствующие врачи были как  "учителями", так и "учениками".

В лекции ведущего научного сотрудника к. м. н. Тимербаевой С. Л., одного из основоположников ботулинотерапии в России и Вице-президента МООСБТ, была представлена история  международного и отечественного опыта применения ботулинотерапии. В начале выступления прозвучала данные о том, когда появились первые знания о тяжелой токсикоинфекции - ботулизме. Была сделана ссылка на немецкого врача Jestinus Kerner, который детально описал в своей монографии клиническую картину этого серьезного заболевания. Кроме того, выдающаяся роль этого человека в истории состояла и в том, что он первым высказал мысль о применении токсина ботулизма для лечения гиперактивных мышц при некоторых  заболеваниях, например,  «пляске святого Витта». В конце 19 века бельгийский микробиолог Van Ermengem  смог выделить Clostridium Botulinum, ответственную за это заболевание. Далее, в середине 20 века разработан метод получения ботулотоксина и открыт механизм его действия- химическая денервация мышцы, обусловленная блокадой холинергической трансмиссии. Первое клиническое применение ботулотоксина связано с именем канадского офтальмолога Алана Скотта, кто ввел его приматам, а затем стал лечить косоглазие, блефароспазм и спастическую кривошею. В настоящее время число показаний к применению ботулотоксина очень разнообразно и постоянно расширяется. Однако Софья Леонидовна привела высказывание Mitchel Brin (2000 г.), являющегося  одним из самых опытных ботулинотерапевтов: «Мой основной принцип в работе с ботулотоксином - осторожность, осторожность и осторожность!»

Впервые в России препарат Ботокс зарегистрирован для применения в неврологии в 1994, в 1999- Диспорт, а в 2008 г.- Лантокс, Ксеомин.

Обучение  же врачей по применению этого метода лечения началось в 1995 г., и в настоящее время такие специалисты есть во всех регионах нашей страны.

В течение всего периода существования ботулинотерапии идет эволюция этого метода. Так, например, увеличился объем разведения у Ботокса от 5 мл до 10 мл, для того, чтобы обеспечить большую диффузию в более крупных мышцах конечностей и туловища. Диффузия определяет размер поля денервации.

Необходимо отметить и об изменении  в настоящее время белковой нагрузки препарата ботулотоксина: чем она меньше, тем чище препарат и выше его специфическая активность (она снизилась у Ботокса).

Увеличилось число мышц- мишеней для введения препарата. Сначала это были поперечно- полосатые мышцы, затем- гладкая мускулатура и железы внешней секреции-  потовые, слюнные, слезные.

Расширились также способы введения от внутримышечного (крупные мышцы с фасциями) до подкожного (мышцы без фасций- лицо), внутрикожного (железы внешней секреции- гипергидроз), и даже рассматривается в некоторых единичных исследованиях чрескожный метод введения с помощью электрофореза.

Меняются сроки и условия хранения препаратов: Ботокс может храниться в морозильной камере и холодильнике, Диспорт в холодильнике при температуре +2 +8, Ксеомин- при комнатной температуре. Сроки хранения не восстановленных  препаратов – Ботокс- 1 год, затем с 2000 г.г. - 2 года, Диспорт- 2 года, Ксеомин- 3 года.

Роль комплексообразующих белков (гемагглютинины и не гемагглютинины), присутствующих в Ботоксе, Диспорте, велика. Они отвечают за стабильность препарата, защищают его от разрушения, но в то же время предположительно имеют нежелательный эффект, который активно обсуждается в настоящее  время– иммунизация пациента.

Поскольку в препарате имеется в качестве стабилизатора альбумин человеческой сыворотки, несущий минимальную потенциальную опасность передачи инфекций, в настоящее время активно ведутся исследования по созданию генно-инженерного альбумина.

Проблема эквивалентности доз препаратов ботулотоксина поднималась всегда от начала их существования. В 1995 г. звучало соотношение доз Ботокс : Диспорт как 1: 6, затем появились сообщения 1 :3 (2000 г.г.). Однако  в настоящее время признано, что у каждого препарата своя уникальная несравнимая единица, которая не пересчитывается на другой препарат. Соответственно необходимо руководствоваться инструкцией производителя по его применению.

Обсуждается вопрос о летальной дозе ботулотоксина. Определить ее точно невозможно, только примерные цифры: для Ботокса – 3000 ед (40 ед/кг), а во флаконе Диспорта (500 ед) содержится 1/200 летальной дозы. На конгрессе в Берлине  (2008 г.) были озвучены величины летальных доз в зависимости от путей заражения: 0,9- 0,15 µg- в/м, в/в, 0,7- 0,9 µg- ингаляционно, 70 µg- per os.

В 2009 г. произошло изменение названий препаратов ботулотоксина –Ботокс- onabotulinumtoxinA, Диспорт- abobotulinumotoxinA .
Изменилось представление о состоянии заблокированного нервно- мышечного ( материнского) синапса :  если ранее считалось, что он погибает и развиваются точечные атрофии, то сейчас получены данные о восстановлении холинергической трансмиссии  в материнском синапсе с одновременным регрессом дочернего синапса.

И в заключении, С. Л. Тимербаева отметила: «Ботулинотерапия- живой, развивающийся организм, а ботулотоксины- эффективная и безопасная «наномашина»!

На цикле в последующих лекциях также рассматривались и новые препараты, которые немногим более года применяются в нашей стране,- это Лантокс и Ксеомин.

Подробный обзор препарата Лантокс сделала к. м. н. Артеменко А. Р. В основе всех коммерческих препаратов ботулотоксина лежит одна и та же молекула нейротоксина Clostridium Botulinum. Ада Равильевна подробно рассказала о строении молекулы Лантокса, который сравним с препаратами Ботокс и Диспорт. По наличию нейротоксина типа А, отвечающего за клинический эффект, а также комплексообразующих белков и  Clostridium  белка  во флаконе препарат Лантокс близок  к  Ботоксу. Принципиальным отличием Лантокса является использование желатина, сахарозы и декстрана в качестве стабилизаторов.  Желатин представляет собой смесь белков животного происхождения, не имеет запаха и вкуса и не вызывает аллергических реакций. Производители Лантокса выбрали в качестве стабилизатора желатин потому, что он распространенный и часто используемый стабилизатор лиофилизированных белковых препаратов и обладает хорошим свойством поддержания стабильности препарата, имеет большую стабильность, чем альбумин, и при этом нет риска заражения компонентами крови. Концентрация желатина в конечном продукте очень низкая, и желатин используется для защиты молекулы токсина от потери токсичности в процессе восстановления, смешивания и лиофилизации. Желатин образует сетчатый каркас раствора токсина и облегчает его лиофилизацию и формирование. Очень важно, что желатин не соединяется с токсином при разведении и лиофилизации,  и вещества сохраняют форму смеси. После инъекции желатин не проникает в нервно- мышечное соединение, где воздействие оказывает только токсин. Преимуществами желатина является возможность избежать риск заражения крови ВИЧ,  гепатитом С, HCV, HTLV, большая эффективность в сохранении токсичности, а также выше стабильность токсина. К недостаткам желатина необходимо отнести риск заражения губчатой энцефалопатией, но строгий контроль качества сырья делает этот риск теоретическим.

В своем сообщении Ада Равильевна дала историческую справку об основных этапах развития этого препарата. Штамм Clostridium Botulinum был получен  профессором  Йиунчуном Вангом  от  профессора Хироши Суджияма из Научно- исследовательского  института пищевой продукции, штат Висконсин, США в 1984 г., когда он закончил 3-х  летнее обучение в этом институте.

История препарата Лантокс как лекарственного средства начинается с 1985 г. В 1993 г. получен сертификат на препарат, 1997 г. выдана лицензия на производства этого препарата и препарат выпущен на китайский рынок. С 2002 г. Лантокс вышел за границу Китая и зарегистрирован более чем в 30 странах мира, а в 20 странах находится в процессе регистрации.

В докладе была дана характеристика Ланчжоусского государственного института биологической продукции (ЛИБП), где производится данный препарат. Это крупнейшее фармацевтическое предприятие, основанное в 1934 г. На базе института проводятся научные исследования и производство препаратов, так как он является национальным исследовательским центром в области микробиологии, иммунологии и эпидемиологии. Имеется 6 профессиональных отделов научных разработок, где работают научные эксперты и применяются технологии высшего класса. Все производственные единицы имеют сертификат GMP. Институт производит более 100 видов биологической продукции (для профилактики, диагностики, лечения, антитоксины/иммунные сыворотки, токсины, а также продукция на основе сыворотки крови).

Преимуществом использования препарата Лантокс являются расширенные официально зарегистрированные показания к его применению; 5 медицинских технологий: коррекция нейрокосметических дефектов, лечение миофасциальных болевых синдромов, лечение головных болей, терапия спастических параличей, лечение нейрогенной детрузорной гиперактивности и детрузорно- сфинктерной диссенергии; флаконы по 50 ед и 100 ед, а также более низкая стоимость. Расширенные показания- это локальный мышечный спазм, вегетативные расстройства, болевые синдромы.

Обзор по новому препарату Ксеомин был дан к.м.н. Хатьковой С. Е. – руководителем организационно-методического отдела МООСБТ.  Препарат зарегистрирован на российском рынке в 2008 г.

Ксеомин является  чистым нейротоксином типа А, свободным от комплексообразующих белков, что позволяет решить вопрос об иммуннорезистентности. Это актуально, поскольку пациенты, в основном, требуют хронической пожизненной терапии. Процесс  производства чистого от белков токсина получается последовательной цепочкой следующих этапов: ферментации, осаждения и  хроматографической очистки. Единицы активности Ксеомина являются также уникальными и свойственными только для данного препарата. К другим преимуществом Ксеомина относится его срок годности 36 месяцев, а также хранение при комнатной температуре.

Были подробно изложены показания и противопоказания к применению данного препарата, а также приведена доказательная база исследований по лечению этим препаратом как за рубежом, так и в России. 30 пациентов с блефароспазмом и цервикальной дистонией приняли участие в мультицентровом контролируемом исследовании по безопасности и эффективности Ксеомина (Научный центр неврологии РАМН,  Клиника нервных болезней им. А. Я. Кожевникова ММА им. И. М. Сеченова).

Побочные эффекты по частоте и степени тяжести подобны Ботоксу. Ксеомин эквивалентен по профилю безопасности и эффективности также Ботоксу. Светланой Евгеньевнгой был сделан обзор исследований, проведенных немецким ученым Д. Дресслером, по эффективности и безопасности применения Ксеомина у больных со спастичностью, и сделан вывод о возможности использования препарата до 840 ед на курс лечения. Не выявлено системных побочных эффектов как двигательных, так и вегетативных.

В заключение были сделаны выводы о том, что препарат является чистым нейротоксином, свободным от комплексообразующих белков, по своей эффективности сравнимым с Ботоксом. Ксеомин может стабильно храниться при комнатной температуре 36 месяцев. Отсутствие комплексных белков в составе препарата снижает его потенциальную иммуногенность.
Большой интерес  вызвало сообщение д.м.н. Куренкова А.Л. о механизмах действия ботулотоксина.

Алексей Львович подчеркнул, что Ботулинический токсин  - самый сильный яд в природе. Бактерия Clostridium Botulinum продуцирует 7 серотипов токсинов (А, В, С, D, E, F и G). Серотипы A, B и F  связаны с заболеванием человека. Только серотипы А и В были использованы для разработки ботулотоксина как лекарственного средства, и наиболее изученным является ботулотоксин типа А. При попадании в физиологические условия ботулотоксиновый комплекс диссоциирует, только после этого он может нарушать нервно- мышечную передачу. Обладая основным механизмом пресинаптического действия, БТА тормозит высвобождение ацетилхолина. Хотя хорошо изучено прямое периферическое действие на двигательные и вегетативные волокна, имеют место сообщения о непрямом центральном механизме воздействия БТА.

Основные этапы действия БТА на нервно- мышечную передачу заключаются в следующем: связывание БТА с терминалью аксона, поглощение клеткой, мембранная транслокация и преобразование в цитозоли.

В настоящее время показано обезболивающее действие БТА при цервикальной дистонии, генерализованной дистонии, спастичности, головных болях, невралгии тройничного нерва, миофасциальном синдроме, болевых синдромах при локальном мышечном спазме, хронических болях в суставах конечностей. Подобное обезболивающее действие длится дольше, чем снижение мышечного спазма, а также купирование боли может быть без наступления слабости инъецируемых мышц, поэтому существуют и другие механизмы, объясняющие это явление.

Во-первых, купирование боли после введения БТА объясняется снижением длительного мышечного спазма, вследствие чего происходит декомпрессия афферентных окончаний мышечных ноцицепторов и кровеносных сосудов мышц, а также снижается высвобождение веществ, приводящих к сенситизации мышечных ноцицепторов. Устраняются мышечные триггеры.

Во- вторых, возможный механизм устранения боли заключается в подавлении нейрогенного воспаления. БТА блокирует транспортные белки, участвующие в высвобождении воспалительных нейромедиаторов в терминалях сенсорных нервов: субстанция Р, кальцитонин- генсвязанный пептид, нейрокинин (Aoki, 2004). В последние годы показано, что БТА имеет прямой анальгетический эффект при хронической нейропатической боли, связанной с аллодинией (Ranoux et al. 2008).

В проводимых исследованиях доказан также обезболивающий эффект БТА при артралгиях. В основе его лежит следующий механизм действия. БТА, возможно, взаимодействует с С- ноцицепторами в артикулярных тканях, а также влияет на нейропептиды и другие химические вещества, воздействующие на болевые волокна. Это ослабляет процесс нейрогенного воспаления и уменьшает боль.

Таким образом, химическая денервация спазмированных мышц- это революционный метод лечения. Обезболивающий эффект ботулотоксина расширяет возможности его применения. Блокирование выделения ацетилхолина в терминалях вегетативных волокон позволяет модулировать функцию вегетативной нервной системы при избыточной секреции экзокринных желез.

Вопросы механизмов действия ботулотоксина на периферический нейромоторный аппарат были освещены в глубокой лекции профессора Девликамовой Ф.И., которая на обширном материале ЭНМГ-исследований показала безопасность повторных инъекций, а также большой нейро-трофический потенциал локального введения ботулотоксина.

В докладе Тимербаевой С. Л. были освещены вопросы иммуннорезистентности в ботулинотерапии. Препараты ботулотоксина являются белково-токсиновым комплексом. Все белки – антигены -  и могут запустить формирование соответствующих антител. Роль нетоксиновых белков заключается в защите ботулотоксина от деградации. Антитела, образованные против нетоксиновых белков, не влияют на активность нейротоксина (« не нейтрализующие антитела»). Антитела, образованные против нейротоксина, являются клинически значимыми, так как они могут взаимодействовать с  токсином и нейтрализовать его биологическую активность («блокирующие или нейтрализующие антитела»). Тяжелая цепочка нейротоксина является главной мишенью для нейтрализующих антител. Вследствие этого важным вопросом для обсуждения является первичная и вторичная неэффективность ботулинотерапии. Среди основных причин первичной неэффективности выделяют недостаточную дозу (эффект дозозависим), нечеткое определение целей лечения и выбор больного, редуцированная биологическая активность препарата, неправильный выбор мышц- мишеней и др. технические ошибки, клинические подтипы с редуцированной чувствительностью к ботулотоксину, и обсуждается патология акцепторов БТ. На вопрос «существует ли первичная иммунорезистентность к БТ терапии» отвечают данные МЗ РФ: антиботулинотоксиновые антитела практически не формируются даже в летальных случаях ботулизма. Вторичную неэффективность ботулинотерапии можно объяснить обострением течения самого заболевания, при ДЦП- изменением мышечного паттерна, изменением психического статуса (депрессия), техническими проблемами, редуцированной биологической активностью, иммунорезистентностью и повреждением акцепторов БТ в период терапии. Для определения нейтрализующих антител существуют клинические, иммунохимические и биологические тесты.

Возможно ли преодолеть образование нейтрализующих антител повышением дозировок БТ? По данным D. Dressler, даже значительно увеличенные дозы не могут преодолеть блокирующее действие нейтрализующих антител. Но если титры антител низкие и имеются случаи с частичной нечувствительностью,  увеличенные дозы могут возвратить и сохранить эффективность без увеличения титров антител и увеличения побочных эффектов. Были предложены методы для инактивации или удаления нейтрализующих антител- это плазмаферез и иммуноадсорбция, хотя таких наблюдений в клинической практике мало. Кроме того, используются иммуносупрессоры (кортикостероиды), иммуноглобулин в/в, что требует дальнейшего изучения.

Для предотвращения образования нейтрализующих антител необходимо знать и избегать факторы риска: высокие дозы, короткие интервалы между курсами терапии, « бустерные инъекции»  ( введение в период менее 2 недель ) и помнить о возможной индивидуальной реактивности иммунной системы пациента.

Блок лекций по применению ботулотоксина по основным зарегистрированным показаниям (при расстройствах движений) открыла Президент МООСБТ, д.м.н. , профессор Орлова О.Р. В сообщении о гемифациальном спазме Ольга Ратмировна отметила, что это заболевание не относится к фокальным дистониям, поскольку причиной его является нейро-васкулярный конфликт. По клиническому проявлению это состояние можно отнести к периферическим миоклониям, так как основное проявление- это толчкообразные сокращения групп мимических мышц. Для гемиспазма характерно сохранение его во  время сна и отсутствие динамичности (нет зависимости от функционального состояния).  Гемиспазм – это заболевание анатомическое, связанное с особенностями развития сосудистой системы.  Дебютировать  этот синдром может в любом возрасте. Для выявления анатомического дефекта используется прицельная МРТ с акцентом на ствол мозга (в режиме 3D FSE с очнь малой толщиной среза – 0,8 мм). Ольга Ратмировна заострила внимание на дифференциальном диагнозе гемифациального спазма, блефароспазма и апраксии открывания век ( при которой может быть задействована фронтальная мышца, чего не бывает при блефароспазме). В свою очередь, гемиспазм – это всегда односторонний процесс за редким исключением. Часто пациенты отмечают, что есть определенные положения головы, в которых уменьшаются явления спазма, например, вытягивание головы вперед (фактор позиционного облегчения).

Существуют хирургические методы лечения – микроваскулярная декомпрессия с использованием  искусственных тефлоновых протекторов. Но основной метод лечения остается консервативным- это ботулинотерапия. В ходе обсуждения тактики ведения таких пациентов представлено большое количество видеоматериала различных форм  проявлений заболевания и были отмечены особенности выбора мышц- мишеней. Ольга Ратмировна обратила внимание, что необходимо также для симметричности эффекта ботулинотерапии проводить инъекции и на противоположной стороне. Для избежания побочного эффекта- птоза, рекомендовано введение препарата претарзально над ресничным краем медиально и латерально. Кроме того, мышцей- мишенью должна быть и спинка носа, потому что m. Nasalis также активно принимает участие в формировании гемиспазма.

Следующей важной проблемой, обсуждавшейся в нескольких лекциях , была  дистония. Определение этого заболевания, данное в 1984 г., не устарело и в настоящее время. Дистония является синдромом, характеризующимся длительными мышечными сокращениями, часто приводящими к искривляющим и повторяющимся движениям или патологическим позам. Очень важно, что все позы возникают в движении, а не в покое. Ранее дистония расценивалась как истерический синдром, но сейчас это рассматривается как особое органическое заболевание. В настоящее время во всем мире принята классификация дистонии по 3 основным принципам (Fayn S., Marsden C. SD., 1987): по возрасту начала, этиологии и клиническим проявлениям. Возраст начала определяет темп и начало генерализации. По этиологии выделяют первичную – наследственную форму и спорадическую, где наследственность не доказана, и вторичную -симптоматическую, когда синдром дистонии может наблюдаться при широком спектре других неврологических заболеваний. По клиническим проявлениям идет подразделение в зависимости от локализации- фокальная, сегментарная, мультифокальная, гемидистония, генерализованная дистония. В клинической практике часто фокальная дистония оказывается сегментарной, где вовлекаются соседние регионы мышц, поэтому необходимо тщательно осматривать пациентов, чтобы выявить задействованные мышцы, на первый взгляд не принимающие участие в  формировании патологических  поз и движений.

Эпидемиологические данные говорят о том, что дистония находится на 3 месте по распространенности среди болезней нарушения движения после болезни Паркинсона и эссенциального тремора.

Сущность дистонии заключается в избыточной активации мышц, не вовлеченных в выполнение данной задачи, то есть избыточная активность мышц- антагонистов. Ольга Ратмировна напомнила основные  патогенетические механизмы развития феномена дистонии, где принимают участие не только центральная нервная система, но и периферические афферентные и эфферентные факторы. Для дистонии характерна динамичность- это основа клинической диагностики. У пациентов наблюдаются дистонические позы и дистонические движения. Отмечается также зависимость и изменчивость дистонии от движения, присутствуют корригирующие жесты и парадоксальные кинезии. Для данного заболевания свойственны спонтанные ремиссии и инверсии, а также сочетание с другими формами фокальных дистоний, в чем проявляется ее мультифокальность.

Большое внимание уделялось дифференциальному диагнозу цервикальной дистонии, так как этот синдром может встречаться при врожденной мышечной патологии, патологии сегментарного аппарата и шейного отдела позвоночника, надсегментарной патологии и как проявление компенсаторной спастической кривошеи.

Во время обучающего курса подробно обсуждались вопросы безопасности ботулинотерапии.  В своем докладе С. Л. Тимербаева привела слова великого древнего ученого и врача Парацельса: «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости, одна лишь доза делает яд незаметным».  Софья Леонидовна дала основополагающие определения побочных эффектов – отрицательных (неблагоприятных), а также и положительных (благоприятных) эффектов, связанных с лекарственным средством. Нежелательная реакция- неблагоприятная реакция, связанная с применением лекарственного средства, используемого в рекомендуемых дозах для профилактики, диагностики и лечения заболеваний. Нежелательное явление- любые неблагоприятные с медицинской точки зрения явления, наблюдаемые у пациента после приема препарата вне зависимости от наличия  причинно- следственной связи с этим приемом. Причинно- следственная связь побочных эффектов с приемом препарата делится на градации- определенная, вероятная, возможная, условная, сомнительная. Серьезное нежелательное явление- это то явление, которое привело к смерти больного, состоянию, представляющему угрозу для жизни, состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продлению, инвалидности или стойкой и значительной утрате трудоспособности, развитию врожденных аномалий или другим клинически значимым событиям. Нежелательные явления при лечении ботулотоксином условно разделяют на 2 группы: связанные с самим препаратом  (отек Квинке, дисфагия) или с неправильной методикой лечения (техника введения, дозировка, степень разведения и мышцы- мишени). Среди нежелательные явлений ботулотоксина можно выделить их группу по распространенности- локальные и системные, а также по срокам появления- краткосрочные и долгосрочные.

Нежелательные явления ботулотоксина в основном объясняются диффузией препарата. 

Как отметила Тимербаева С. Л. в своем сообщении, явления нежелательной диффузии можно избежать, уменьшив дозу, объем растворителя,  а также поможет направление иглы в сторону желаемой диффузии, контроль за кровотечением, вертикальное положение пациента в течение 3-4 часов и локальное охлаждение. Известно, что существует опасность системного распространения блотулотоксина (до 5% от вводимой дозы). Системные эффекты могут иметь иммунную природу.

Нежелательные локальные явления при введении ботулотоксина у пациентов  краниальной дистонии- это изменение положения века (птоз, энтропион, эктропион). Для избежания данных ситуаций разработана претарзальная техника введения препарата.  Возможно развитие слабости мышц нижней половины лица- опущение углов рта. Наиболее стойкими и инвалидизирующими проблемами являются  лагофтальм и стойкий птоз. Диплопия возникает за счет расслабления наружных мышц глаза, а нечеткость зрения объясняется нарушением аккомодации.

При цервикальной дистонии наиболее частым побочным эффектом является дисфагия. Следующими по частоте встречаемости являются слабость мышц шеи, общая слабость, утомляемость, локальная боль, сухость во рту, чувство жжения, сухость и шелушение кожи, рефлекторная гиперемия, гипестезия, кровоточивость, гематомы, преходящие головные боли, сухость глаза.

Как сказала Тимербаева С. Л.: «Нежелательных явлений может не быть только при не использовании ботулотоксина». Если принято решение о проведении ботулинотерапии, необходима хорошая техника и знание особых рисков.

Для минимизации побочных эффектов ботулинотерапии необходимо информировать пациента о возможных нежелательных явлениях, менять в последующем схемы введения препарата. Антитоксин существует, но он не имеет клинического значения, так как он может оказать эффект при одновременном введении с ботулотоксином. Таким образом, лечение нежелательных явлений только симптоматическое.

Закончила Софья Леонидовна свою лекцию следующими словами: «Успешным будет тот врач, который понимает ограничения и возможности ботулинотерапии, и следует этим ограничениям. Счастлив будет тот пациент, который сможет найти доктора, следующего этим требованиям,  и получит удовлетворяющие его результаты лечения»
К. м. н. Коренко Л. А.( Санкт- Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова) сделала доклад о применении специальных шкал и опросников для диагностики и оценки эффективности лечения цервикальной дистонии. Одной из самых важных шкал является шкала Западного Торонто (TWSTRS, 1985 г.), которая помогает оценить степень выраженности симптомов, дезадаптации, и дает клиническую оценку боли. При оценке степени тяжести кривошеи необходимо руководствоваться общими принципами: при осмотре пациента просят его не препятствовать вынужденному положению головы, применять провоцирующие приемы и выбрать наивысший балл, если степень выраженности симптомов колеблется между 2 пунктами. Сначала проводится оценка поворота головы в сторону (тортиколлис). Далее оценивается у пациента наличие латероколлиса (без подъема плеча), антероколлиса, ретроколлиса, саггитального сдвига и длительность отклонения головы, эффективности «обманных» жестов, наличие подъема плеча, объем произвольных движений, фактора времени- способность удерживать голову в пределах 10 градусов от нейтральной позиции без помощи сенсорных приемов. Подшкала инвалидизации характеризует способность пациента справляться со своими профессиональными обязанностями или обычной домашней работой, повседневной деятельностью, вождением автомобиля, чтением, просмотром телевизионных передач, активностью вне дома. Подшкала степени боли оценивает степень выраженности боли в шее, ее продолжительность, нарушение трудоспособности вследствие боли.

Другой часто применяемой шкалой является шкала Tsui, которая помогает оценить дистонический тремор: амплитуду и вращение головы, длительность непрерывных движений, поднятие плеча, дрожание.

Шкала общего клинического впечатления оценивается отдельно пациентом и отдельно врачом.

Опросник жизненной активности пациента дает информацию о физической активности, средствах передвижения, возможности чтения, работы с компьютером.

Тимербаева С. Л. подробно изложила этиологию, клиническую картину блефароспазма. Софья Леонидовна отметила, что встречаются пациенты, у которых диагностика отстрочена на 4- 10 лет независимо от того, что диагноз очевиден и «находится на лице». При тяжелом течение блефароспазма 2/3 пациентов становятся инвалидами вследствие «функциональной слепоты». Существует шкала функционального состояния больных с блефароспазмом по Elston, 1992), где идет градация от нормального состояния до слепоты. При вовлечении мышц нижней половины лица (оро- мандибулярная дистония) формируется синдром Мейжа или Брейгеля. Были представлены современные данные о патофизиологии блефароспазма, которые доказаны с помощью функциональной МРТ. При спонтанном и произвольном мигании выявлена гиперактивность коркового круга, соединяющего визуальную кору, лимбическую систему и дополнительную моторную кору, мозжечок и супрануклеарные моторные пути, иннервирующие периорбитальные мышцы. Было обнаружено, что зоны активации при спазмах век включают в себя субрегион скорлупы, фронтальный и париетальный operculum, дополнительную моторную зону, первичную сенсо- моторную кору, различные визуальные зоны и мозжечок. Активация скорлупы во время спазмов век указывает на центральную роль полосатого тела в патофизиологии блефароспазма. С помощью позитронно- эмиссионной томографии выявлен паттерн изменений при блефароспазме в коре и подкорковых зонах, контролирующих моргание, включая нижнюю фронтальную долю, хвостатое ядро, зрительный бугор и мозжечок. У пациентов с блефароспазмом после БТА- терапии отмечается увеличение метаболизма глюкозы в зрительном бугре и варолиевом  мосту. Пока эти работы единичные и не позволяют сделать окончательных выводов.

Доклад доктора Фальковского И.В. дополнил алгоритм практического расчета дозировок БТА в различные порции круговой мышцы глаза для лечения блефароспазма и подчеркнул необходимость инъекций во все три ее порции.

Д. м. н., доцент кафедры неврологии и реабилитации КГМУ  , заведующая центром экстрапирамидных нарушений г. Казани  Залялова З. А.сделала подробное сообщение о вторичных дистониях  и их этиологии- это паркинсонизм с дистоническими синдромами ( болезнь Парокинсона, ПНП, мультисистемная атрофия и кортикобазальная дегенерация),  другие заболевания нервной системы (гипоксия, АФС, травма и т. д.), дистонии, вызванные периферическими факторами (КРБС, нейропатии), лекарственные, токсические, психогенные. Установить вторичный характер дистонии помогает тщательный сбор анамнеза: наличие каких- либо повреждающих факторов- перинатальное поражение нервной системы, травма, энцефалит, внезапное острое начало или быстрое прогрессирование, сочетание очаговой неврологической симптоматики и соматических расстройств, появление гиперкинезов в покое.

Нейрохирург – специалист по функциональной нейрохирургии, к. м. н., Томский А. А. (институт им. Бурденко) в своем выступлении проанализировал историю развития операционных вмешательств для лечения торсионной дистонии. Начало положили деструктивные операции- таламотомия, субталамотомия и операции на других структурах мозга. Положительные результаты были в 25- 80% случаев, а лучшие -  отмечались при двухстороннем вмешательстве и комбинированных деструкциях. Однако частота неврологических осложнений увеличивалась прямо пропорционально количеству оперативных вмешательств.

Были рассмотрены все существующие  виды оперативного лечения цервикальной дистонии- миотомия, нейротомия, цервикальная ризотомия, стимуляция задних столбов спинного мозга, микроваскулярная декомпрессия, стереотаксические деструкции глубоких структур головного мозга, периферическая селективная денервация. Но основным и более эффективным методом является двусторонняя электростимуляция медиального сегмента бледного шара.

Алексей Алексеевич доложил результаты проведенных в институте Бурденко 54 операций DBS при генерализованных дистониях и спастической кривошее и сделал вывод, что результаты такого вида лечения выше, если это первичная дистония. При вторичной дистонии операции возможны, но нужен синдромальный индивидуальный подход. Фокальная дистония рассматривается для этого вида лечения лишь при неэффективности консервативной терапии.

Отдельная лекция была посвящена одному из видов фокальной дистонии- писчему спазму. Профессор Орлова О. Р. детально описала все этапы формирования этого синдрома, дала характеристику наиболее часто встречающихся типичных поз кисти, указала на имеющие место корригирующие жесты. Как отметила Ольга Ратмировна, выделяют различные варианты писчего спазма, а именно- спастический и дрожательный. В сообщении было обращено внимание на те периферические факторы, которые способствуют развитию писчего спазма. Лечение этого синдрома является очень сложной задачей и включает в себя фармакотерапию, изменение стереотипа письма, воздействие на периферические механизмы, ботулинотерапию, коррекцию ортопедического дефекта и профилактику писчего спазма в группах риска.

Данный синдром необходимо дифференцировать с туннельным синдромом и поражением периферического нерва, плексопатией и радикулопатией, кумулятивным травматическим расстройством, болезнью Паркинсона, эссенциальным тремором и вторичным гемисиндромом (спастичность, гемидистония)

Не менее насыщенным и интересным было обсуждение проблемы тиков. Профессор Орлова О. Р. охарактеризовала тики как внезапные, стереотипные, сложные, хорошо скоординированные, но неуместные движения, которые могут быть подавлены усилием воли. Все тики подразделяют на первичные (элементарные, комплексные, генерализованные) и вторичные, возникающие на фоне перенесенных заболеваний (токсические, постинфекционные). Ольга Ратмировна поделилась опытом ведения таких пациентов, отметив, что существенная редукция тиков идет при комбинации  клонозепама, вальпроевой кислоты с ботулинотерапией.

Заведующий кафедрой нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова профессор Голубев В. Л. в своем докладе призвал более тщательно проводить дифференциальный диагноз такого распространенного синдрома как тремор. Врач сталкивается с определенными трудностями при встрече с этими пациентами, что выражается в проблеме синдромального диагноза, выявлении этиологии и эффективности лечения. При проведении дифференциального диагноза необходимо помнить  о ситуациях, когда за тремор можно ошибочно принять  ритмический миоклонус, астерексис, ноттинг, ритмический клонус, стереотипии, фасцикуляции и миоритмии. Необходимо клиническое наблюдение таких пациентов в динамике. Было обращено внимание, что эффективными и доказанными препаратами для лечения тремора являются  только Propranolol, Primidon. Однако в стандарты лечения тремора входят- β- адреноблокаторы, бензодиазепины, гексамедин, блокаторы кальциевых каналов, топирамат, ботулотоксин, антипаркинсонические препараты, клозапин.

Очень актуально прозвучала тема стоматологии и ботулинотерапии. Докладчик – стоматолог  к.м.н. М.И. Сойхер сообщила о наиболее часто встречающихся окклюзионных взаимоотношениях верхней и нижней челюстей- ортогнатический , дистальный прикус ( его разновидностью является глубокий и открытый прикус), мезиальный и перекрестный прикус. В настоящее время патологическая стираемость зубов наблюдается в достаточно  молодом возрасте, а за этим кроется гипертрофия жевательной мышцы и ее гипертонус. Была дана схема обследования жевательных мышц. Жевание – это сложный скоординированный  синхронный двусторонний процесс, в котором принимают участие не только жевательные мышцы, но и язык, мимические мышцы, височно- нижнечелюстные суставы, над- и подчелюстные мышцы. При нарушении жевания формируется гипертонус мышц, их гипертрофия и развивающаяся сила мышц приводит к  биомеханической нагрузке и появлению стоматологических маркеров. В результате в этой ситуации жевательные мышцы начинают выполнять не характерные для них функции: повышение, понижение тонуса, сжатие зубов, скрежетание, самопроизвольные беспорядочные движения нижней челюсти, невозможность смыкания зубов, прикусывание языка, щек. Дан анализ брукс- поведения, что является нормой, а что выходит за ее рамки. Объективизировать состояние помогает ЭНМГ. В качестве терапии предложен обширный комплекс миорелаксирующих мероприятий- массаж жевательной мускулатуры, электростимуляция жевательных мышц, лазеротерапия, миогимнастические упражнения, использование лечебно- диагностической шины и фармакотерапия, но наиболее эффективно сочетать с БТА. Основные цели БТА в стоматологии подразделяются на краткосрочные  (уменьшение боли, нормализация жевания) и долгосрочные (улучшить функцию ВНЧС, снять гипертонус мышц, предотвратить развитие фиксированных контрактур, избежать или отодвинуть сроки серьезных операций)

В обучающем курсе один из дней был посвящен детской неврологии, где подробно рассматривались клинические проявления ДЦП, его формы, стадия развития. Кроме того, детально описан «синдром вялого ребенка», имеющий  представленность среди всей перинатальной патологии до 20 %  (A. Jucaite, 1995). Как сообщил докладчик, причинами этого синдрома является непаралитическая мышечная гипотония вследствие поражения ЦНС, патологии соединительной ткани и метаболических нарушений, а также надсегментарное поражение нервной системы в виде ДЦП, перинатальной патологии нервной системы, натальной травмы шейного отдела позвоночника, внутриутробной инфекции и церебральных мальформаций.
В течение лекции поднимались вопросы реабилитации пациентов с ДЦП и сделан вывод, что для успешных результатов необходима работа команды единомышленников в составе невролога, врача ЛФК, физиотерапевта, логопеда, дефектолога, ортопеда, педагога, медицинского психолога, психиатра, окулиста и отоларинголога.

Среди новых показаний к ботулинотерапии были рассмотрены головные боли (к.м.н. Артеменко А.Р.) и лицевые боли (к.м.н. Мингазова Л.Р.), а также применение ботулотоксина в лечении остаточных явлений нейропатии лицевого нерва (О.Р.Орлова)

Один из разделов тематического цикла был посвящен лечению спастичности.

Существуют много определений спастичности, так например, Вард А. Б. (2007) рассматривает этот синдром как периодическую или постоянную непроизвольную гиперактивность скелетных мышц, связанную с повреждением верхнего мотонейрона. При этом наблюдаются динамические нарушения в виде замедленности движений, повышения стретч- рефлекса, спазмов, дистонии и ассоциативных реакций. Изменения же статики заключаются в мышечной ригидности, изменении эластичности мышц, сосудов, кожи, формировании мышечных контрактур и сопутствующих преобразованиях в суставах и связках. Разбалансированность в флексорах и экстензорах способствует образованию специфических паттернов в верхней и нижней конечности.

В своих сообщениях профессор Хасанова Д.Р. и к. м. н. Хатькова С. Е. отметили, что лечение спастичности необходимо начинать как можно раньше, так как это сможет улучшить функцию, а значит и качество жизни. У тяжелых пациентов снижение мышечного тонуса позволяет облегчить уход за ними, предотвратить последующие осложнения.

В зависимости от стадии инсульта различаются и цели реабилитации. Если в остром периоде необходимо поддержать объем движений в конечности в процессе регресса неврологического дефекта, минимизировать или предупредить появление спастичности, то в раннем и позднем восстановительном периоде ведется борьба с инвалидизацией вследствие спастичности и улучшение активной и пассивной функции конечности.

В общую схему терапии входит лечение положением и кинезиотерапия, физиотерапевтические методы и лекарственные препараты (в том числе ботулинический нейротоксин типа А). Светлана Евгеньевна подчеркнула достоинства метода ботулинотерапии, которые помогают реабилитационные мероприятия сделать более эффективными. В докладе к.м.н. Котлярова В.В. была убедительно продемонстрирована важность применения метода электромиографии, как для локализации мышц для инъекции, так и для последующей стимуляции, что сегодня в мире является общепризнанным. В действии была показана работа отечественного портативного стимулятора "Синапсис-мист" (фирма Нейротех, г. Таганрог), не имеющего аналогов в мире по своим техническим характеристикам, удобству в работе и ценовой доступности.

В течение всего обучающего курса после прослушивания лекционного материала была практическая часть, где врачами обсуждались сложные клинические случаи и проводились инъекции ботулотоксина при самых различных формах дистонии и локальных мышечных спазмах.  Ежедневно консультации и ботулинотерапию получали до 10 пациентов. Неврологи обменивались своим опытом: техникой введения, схемами и тактикой ведения таких больных.

Распространенность локальных и генерализованных дистоний высокая в мире (они занимают третье место среди болезней нарушения движения после болезни Паркинсона и эссенциального тремора). При неадекватной терапии практически все пациенты становятся инвалидами (очень часто лица молодого трудоспособного возраста).
С появлением метода ботулинотерапии стало возможным решить проблемы той когорты пациентов, которые ранее были изолированы от общества в связи с болезнью и тревогой и депрессией на этом фоне. 

Ботулинотерапия имеет высокую социальную значимость, поскольку помогает вернуть качество жизни больным с заболеваниями, ранее считавшимися некурабельными: «функциональная слепота» при блефароспазме, грубый косметологический дефект и выраженный болевой синдром при спастической кривошее, мышечные контрактуры после нейропатии лицевого нерва и гиперкинез при лицевом гемиспазме.

Вот поэтому данный метод как высокая технология занял прочное место в терапии неврологических пациентов.

Таким образом, программа первого тематического цикла усовершенствования по ботулинотерапии была максимально насыщенной. Были рассмотрены все стороны применения ботулинического нейротоксина, обобщен накопленный богатый опыт работы этим методом. Но не смотря на 15-летнию историю ботулинотерапии  в России, хотелось бы привести слова английского эпидемиолога Dr Anthony Butler «We are just at the beginning of a long road……» (Humburg, 2008)….Мы только в начале длинной дороги…

Обзор подготовила к.м.н., член МООСБТ Шперлинг Лариса Павловна (г. Новосибирск)